לראשונה תרופה להאטת אלצהיימר • ד”ר סילביה מנדל

ד"ר סילביה מנדל (צילום: אלבום אישי)

על מחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר תוארה בפעם הראשונה על ידי שני חוקרים גרמנים: אלויס אלצהיימר (Alois Alzheimerואמיל קרפלין ב-1906. ד”ר אלצהיימר עקב בעניין רב אחר חולה צעירה יחסית בסוף שנות ה-40, אוגוסט דטר (Auguste Deter), עם סימפטומים של דמנציה בניהם איבוד זיכרון, הזיות, בעיות שינה וצרחות באמצע הלילה.

על מחלת האלצהריימר, ד"ר סילביה מנדל

ב- 1906 אוגוסט נפטרה ובבדיקת המוח שלה, אלצהיימר מצא 2 ממצאים בולטים לעומת מוח צעיר: 1) פלאקים או רבדים סניליים (senile plaques) העשויים ממקטע חלבוני (פפטיד) שנקרא בטא-עמילואיד ו- 2) סבכים של סיבים (neurofibrillary tangles) שבתוכם חלבון בשם טאו (Tau) בתוך תאי עצב. מסתבר שהם גורמים להיווצרות דלקת ותהליכי חמצון בשלב מוקדם במוח וגם חוסמים מעבר של חומרים הדרושים לפעילות תקינה שלו, בעיקר ייצור אנרגיה. 

טיפולים מכוונים לניקוי המוח ממשקעי הבטא עמילואיד

כיום, יותר מ-100 שנה אחרי, שני האבחונים הנ”ל (מצבורים של בטא-עמילואיד וסבכים של סיבים תוך תאיים) מאד רלוונטיים להבנת התפתחות המחלה ופיתוח תרופות להאטה או ריפוי עתידי. אכן, בשני העשורים האחרונים אנו עדים למירוץ בלתי פוסק אחר פיתוחים תרופתיים של ענקיות תעשיית התרופות המנסים לנקות את המוח ממשקעי הבטא עמילואיד.

הרעיון מאחורי הפיתוח מתבסס על תוצאות מבטיחות מאד בחיות מעבדה שהושרתה בהן מחלת אלצהיימר בעזרת החדרת אחד או יותר מהגנים המוטנטים הגורמים למחלה בבני אדם. בין הממצאים שעוררו תקווה להצלחה עתידית נמנים הפחתת הצברים העמילואידים במוח החיה שהיה מלווה בשיפור משמעותי במבחני זיכרון.

אולם, כגודל הצפייה גודל האכזבה שכן בניסויים הקליניים הלא מעטים שנוהלו, לא נצפתה הטבה ביכולות קוגניטיביות של המטופלים ולעתים מצבם הקליני אף החמיר, למרות שבאחוז ניכר מהחולים שעברו הדמיה מוחית נצפתה ירידה ברמות העמילואיד. כלומר הקליע פגע במטרה (הורדת עמילואיד) אך זה לא הביא לתועלת קלינית, דבר הפותח שוב ושוב את מחלוקת הקיימת בקרב חוקרי הקהילה המדעית אשר חלקם טוענים שהבעיה איננה הבטא עמילואיד ועל כן, אין תועלת בסילוקו.

בפעם הראשונה – חיסון שגורם להאטה בקצב ההדרדרות הקלינית של החולה

בחודש אוקטובר האחרון (2019) הודיעה יצרנית התרופות האמריקאית “ביוג’ן”, כי תרופה שפיתחה (חיסון נגד בטא עמילואיד, Aducanumab) מביאה להאטה בהתקדמות של מחלת אלצהיימר וזה למרות שכחצי שנה קודם לכן, הודיעה החברה שתפסיק את כל ניסויי Aducanumab בעקבות ניתוח ביניים שחזה, כי לא יהיה שיפור קליני אצל חולים שקיבלו את התרופה.

איך כל זה התחיל? מדובר על שני ניסויים מקבילים רחבי היקף שלב III שהתחילו ב- 2015, EMERGE ו- ENGAGE. עד יוני 2018, שני המחקרים הגיעו לגיוס מלא של חולים, קרוב ל 2,700 במספר, במרכזים רפואיים בצפון אמריקה, אירופה, אוסטרליה ואסיה. החולים שנבחרו לניסויים היו בשלבים מוקדמים של אלצהיימר כפי שנקבע על ידי מבחנים קוגניטיביים וסריקת PET חיובית של עמילואיד.

קבוצה אחת קיבלה מינון נמוך של הנוגדן והשנייה את המינון הגבוה, כאשר קבוצת הביקורת, (פלצבו) קיבלה טיפול דמה. הטיפול נמשך 18 חודשים בתדירות של מנה אחת לחודש. בדצמבר 2018 נאספו הנתונים של חולים שסיימו 18 חודשי טיפול. ניתוח הביניים חשף שהסיכוי להגיע לתוצאה קלינית חיובית קלוש ועל כן החברה לא תמשיך עם הפיתוח.

באוקטובר 2019 ביוג’ן הודיע  במפתיע כי ניתוח הביניים היה שגוי וכי ניתוח נוסף שכלל מערך נתונים גדול יותר הראה שניסוי אחד, ה- EMERGE עמד ביעד העיקרי והצליח להפחית את הירידה הקלינית אצל אנשים שקיבלו את המינון הגבוה של אדוקנומאב.

אז מה ההסבר? ראשית, הייתה לחברה גישה ליותר נתונים ממה שהייתה לה בעת הניתוח הביניים בגלל התווספותם של חולים נוספים שסיימו 18 חודשי טיפול. החברה מסבירה שהתוצאות החיוביות של ניתוח חדש זה נובעות מחשיפה גבוהה יותר של החולים למינון הגבוה של אדוקנומאב. הניסוי השני – ENGAGE אומנם נכשל אך בתת-קבוצה שהראתה חשיפה גבוהה למינון הגבוה, נרשמה הטבה בסימנים הקליניים. 

תובנות ומבט לעתיד

כל הניסיונות לפתח בעבר תרופות דומות לאדוקנומאב נכשלו, חברות כמוPfizer Eli Lillyו-ROCHE לא הצליחו לגרום להפחתה בהידרדרות הקלינית של החולים .כפי הנראה זאת הפעם הראשונה שתרופה ניסיונית הציגה ירידה דרמטית במצבורי בטא עמילואיד וגורמת להאטה בקצב ההידרדרות הקלינית של החולה. לדברי החוקרים מדובר בתפנית משמעותית בדרכי הטיפול העתידיים במחלת האלצהיימר. בהמשך להתייעצות עם מומחים מה- FDA  (מנהל המזון והתרופות האמריקני) ביוג’ן החליטה להגיש את התרופה לאישור הרשות.

לא מעט ספקות ותהיות עוררו הממצאים החדשים. ההסכמה של ה- FDA להגשת המוצר אינה מבטיחה את אישורו. ה- FDA יכול לבקש מהחברה לבצע ניסוי קליני (שלב III) נוסף או אף לדחות את בקשת החברה. מנגד, עומדת מציאות עגומה של שיעור תחלואה הולך ועולה בדמנציה מכל הסוגים, ממש אפידמיה  עולמית.

הנתונים מעידים כי מעל גיל 85 הסיכוי לחלות באלצהיימר נע בין 30-50%. על פי ארגון הבריאות העולמי (WHO) חיים כיום מעל 50 מיליון אנשים עם דמנציה ועד שנת 2050, מספר החולים יעלה ל- 152 מיליון, פי 3!! המספרים מפחידים מדברים בעד עצמם. כבר 16 שנה, מאז 2003, שתרופה חדשה לטיפול באלצהיימר לא נכנסת לשוק העולמי ועל כן כל ממצא שנותן שביב של תקווה לאפשרות של עיכוב דמנציה ייבחן בזכוכית מגדלת על ידי ה- FDA ורשויות רגולטוריות באירופה. נקווה רק לטוב.

ד"ר סילביה מנדל (צילום: אלבום אישי)
ד”ר סילביה מנדל (צילום: אלבום אישי)
2 תגובות
  1. עמוס קורצ׳ין אמר/ה

    תודה על התיאור המדויק של הפרשה. יש לזכור כי התוצאות המלאות של הניסוי טרם פורסמו. סביר להניח כי יידרש ניסוי נוסף במינון הגבוה בלבד בקבוצת חולים חדשה, כך שגם אם תהיינה תוצאות חיוביות בניסוי זה, תעבורנה לפחות חמש שנים עד מתן רישוי לטיפול קליני.
    יש לזכור כי הדיווח אינו מדבר על ״ריפוי״, אלא רק על האטה בקצב התקדמות המחלה, וזאת רק בחלק מן החולים.
    ולבסוף, מטרת הטיפול היא לסלק את העמילואיד מן המוח אבל עדויות רבות טוענות כי זו איננה המטרה החשובה וכי עמילואיד איננו הגורם המסוכן.

  2. ד"ר סילביה מנדל אמר/ה

    תודה רבה פרופ’ קורצ’ין על התגובה מאירת עיניים והנותנת עוד זווית מבין רבות המתעוררות בנוגע לטיפולים החדשניים באלצהיימר במיוחד אלה שמערבים חיסון כנדג בטא עמילואיד
    פרופ’ עמוס קורצ’ין הינו מומחה עולמי לנוירולוגיה וחוקר קליני מוביל בתחום הדמנציה ומחלות מוח ניווניות

הגב לכתבה

אורח: כתובת האימייל שלך לא תפורסם • ניתן להירשם לאתר כאן למעלה ואז התגובה מאושרת באופן מיידי.